Создав в 1974 г. самолет DC-9-50, фирма "Макдоннелл-Дуглас" предприняла исследования возможности дальнейшего развития самолетов типа DC-9. В течение ряда лет прорабатывались варианты на 140-150 мест - DC-9-60, DC-9-50RSS и DC-9-55. Финансовую поддержку фирме оказывала швейцарская авиакомпания "Свиссэр", давний покупатель самолетов типа DC-9. Этой авиакомпании требовался самолет в классе на 150 мест для эксплуатации на европейских маршрутах.В августе 1977 г. для дальнейших работ был выбран проект DC-9-55, получивший несколько позднее обозначение DC-9 "Супер" 80. Официально программа разработки началась в октябре 1977 г. Новый самолет отличался от модификации DC-9-50 удлиненным на 4,35 м фюзеляжем (что позволило размещать в кабине до 172 пассажиров), увеличенным размахом крыла и более экономичными ТРДД серии JT8D-200.

Первый полет опытный самолет DC-9 "Супер" 80 совершил 19 октября 1979 г. В конце года он сменил обозначение на MD-80. В летных испытаниях приняли участие два самолета MD-80. Несмотря на происшедшие с ними серьезные аварии, в конце августа 1980 г. завершилась сертификация. Первый самолет был поставлен в середине сентября 1980 г. авиакомпании "Свиссэр", но таких самолетов авиакомпания получила всего несколько единиц. В октябре 1980 г. она стала получать вариант MD-81, отличавшийся от предыдущего более мощными ТРДД JT8D-209. По сути дела, именно самолет MD-81 стал исходной моделью, на основе которой было создано целое семейство самолетов MD-80, которые по своей популярности на рынке уступают только самолетам Боинг 737. О планах разработки нескольких модификаций фирма "Макдоннелл-Дуглас" объявила еще до сертификации исходного самолета.

На самолете установлен обычный комплекс авионики с электромеханическими средствами индикации данных. В последние годы по желанию заказчика может устанавливаться цифровой комплекс EFIS.